史继偕万历十三年（1585)乡试中举。万历二十年（1592）荣登鼎甲，授翰林编修。万历二十二年（1594）充正史纂修官。万历二十六年（1598)修《六曹章奏》。与同僚上疏，请神宗尽早册立东宫，请太子出阁讲学，神宗不听。后奉诏赴广西免除军兴诸赋税，历擢至南京吏部侍郎，署尚书事，兼户、礼、工三部，着力清除积弊。万历三十五年（1607)，以右春坊右谕德兼翰林侍读的身份与林尧俞一同出任武举主考官。万历三十七年（1609）升南京国子监祭酒。万历三十九年（1611)，京官大考，史继偕负责南京-的考察工作，与孙丕扬的北京考察相反，凡助李三才、王元翰者悉斥之。怡神殿灾，史继偕与诸臣共同上疏时事，又单独上疏言京察军政二事，神宗并不采纳。
万历四十年（1612)，因户部主事贺世寿“风闻指摘”，史继偕请求致仕。神宗自知贺世寿荒谬，并不怪罪史继偕。但史继偕心有不安，再次请求辞官归乡。朝廷遂改任他为礼部侍郎，协理詹事府事务。而此时史继偕已乘舟来到了燕子矶。御史魏云中又疏论史继偕前经贺世寿-，不宜再改任。他们忌妒史继偕不但没被罢官，反而转任北京当官，可他们哪里知道史继偕已请告归，抵家后，再次请求辞官，并请罢官。
当时廷臣会推内阁大臣，吏部尚书赵焕方举荐史继偕，但受到御史翁宪祥的反对而没有成功。于是，南北言官吴亮嗣等愤愤不平，纷纷上疏称史继偕“南察”至为公正。那些欲除去史继偕的人迫于公论，乃推举史继偕任吏部右侍郎兼翰林侍读学士。史继偕再三推辞，神宗不准。于是史继偕不得不回到京城任职，仍兼掌尚书事务。
万历四十六年（1618)，史继偕与赵焕方负责考察朝觐官僚。仿“周官六计，训廉为主”。这时，辽阳边事告急，神宗称疾不出。史继偕与廷臣们上疏请皇上视事，并力陈备兵筹措军饷诸疏，但均被“留中”不报。第二年，史继偕再次请求辞官，且移居近郊的寺中，以表明自己去官归乡的决心。神宗遣官传谕留京。史继偕当即在寺中拜疏辞朝，立即南行。
光宗即位，晋升史继偕为礼部尚书兼东阁大学士，入阁参政。天启元年（1621)三月，史继偕起程赴任，行至涿州时又听说御史刘芳上疏-他，遂上疏称病乞归。熹宗下旨，催促他速速还朝。户部侍郎阮大铖，又追论史继偕考选科道时有“蔽贤”。熹宗将刘芳、阮大铖均罚俸十个月。史继偕入阁月余，皇上便以延绥边事大捷加封他太子太保，文渊阁大学士。天启二年（1622)，又受命与叶向高等出任《神宗实录》、《光宗实录》总裁官。刑部尚书王纪被罢斥为民，史继偕与叶向高等上疏论救，但皇上不听。天启三年（1623）正月，史继偕晋升太子太师。七月，晋少傅兼太子太傅寻加少保，致仕而归。